статья размещена в номере 20 за октябрь 2008 года, на стр. 16-19

4-летнее исследование тиотропия у пациентов с хроническим обструктивным заболеванием легких

Проспективные исследования, в которых изучали воздействие лечения на прогрессию хронического обструктивного заболевания легких (ХОЗЛ) путем оценки скорости снижения объема форсированного выдоха за 1 с (ОФВ1 ), показали, что ингаляционные короткодействующие холинолитики, ингаляционные кортикостероиды и N-ацетилцистеин на этот маркер прогрессии заболевания не влияют [1-7]. На сегодня единственным фактором, доказанно изменяющим скорость снижения ОФВ1 у пациентов с ХОЗЛ, является отказ от курения [2].

Тиотропий (Спирива®, Boehringer Ingelheim) – ингаляционный холинолитик, обеспечивающий 24-часовое улучшение дыхания и гиперинфляции у пациентов с ХОЗЛ [8-10]. В клинических исследованиях длительностью 6-12 мес было показано, что этот препарат повышает толерантность к физическим нагрузкам, улучшает качество жизни, связанное со здоровьем, уменьшает одышку и снижает частоту обострений [8-13]. Ретроспективный анализ 1-летних плацебо контролированных исследований выявил, что тиотропий способен замедлять скорость снижения ОФВ1 [14].
Многообещающие клинические результаты при лечении тиотропием легли в основу 4-летнего исследования UPLIFT – самого масштабного и долгосрочного исследования из когда-либо проводившихся у пациентов с ХОЗЛ [15]. В исследовании UPLIFT (Understanding Potential Long-Term Impacts on Function with Tiotropium) ставили такие задачи:
· определить, можно ли с помощью тиотропия замедлить скорость снижения ОФВ1 у пациентов с ХОЗЛ, получающих стандартное лечение (кроме других ингаляционных холинолитиков) согласно современным руководствам по ХОЗЛ;
· изучить долгосрочные эффекты тиотропия на важные клинические исходы: качество жизни, связанное со здоровьем; обострения и связанные с ними госпитализации; смертность.

Методы
Дизайн исследования
Подробно дизайн исследования был описан ранее Decramer и соавт. [15].
UPLIFT было 4-летним рандомизированным двойным слепым плацебо контролированным исследованием в параллельных группах, в котором участвовали пациенты с ХОЗЛ II-IV степени тяжести (от средней до очень тяжелой) [15]. Главных конечных точек было две: годовая скорость снижения среднего показателя ОФВ1 до ингаляции исследуемого препарата и короткодействующего бронхолитика утром (до пробы с бронхолитиком) и этот же показатель после ингаляции исследуемого препарата (после пробы с бронхолитиком) начиная с 30-го дня (равновесная концентрация) и до завершения двойного слепого лечения. Дополнительные конечные точки включали:
· скорость снижения средних показателей форсированной жизненной емкости легких (ФЖЕЛ) и медленной жизненной емкости легких (МЖЕЛ);
· качество жизни, связанное со здоровьем, согласно общей оценке по респираторному опроснику SGRQ (St. George Respiratory Questionnaire), в котором оценка варьирует от 0 до 100 баллов, при этом более низкий балл означает улучшение, а изменение на 4 балла и более считается клинически значимым;
· обострения ХОЗЛ и связанные с ними госпитализации;
· смертность от любых причин и от патологических состояний нижних дыхательных путей.
Пациенты 1 раз в день получали тиотропий 18 мкг или соответствующее плацебо с помощью ингалятора HandiHaler® (Boehringer Ingelheim, Германия). На протяжении исследования пациенты могли использовать любые респираторные препараты, кроме других ингаляционных холинолитиков. Всем пациентам перед рандомизацией предлагали по специальной программе отказаться от курения, и при каждом визите во время исследования у них выясняли статус курения. По окончании рандомизированного лечения все пациенты получали ипратропий по 40 мкг (два вдоха) 4 раза в день на протяжении месяца, после чего приходили в клинику для окончательного обследования.

Пациенты
Набор пациентов проводили из 490 исследовательских центров 37 стран мира. Критерии включения в исследование: диагноз ХОЗЛ, возраст 40 лет и старше, анамнез курения не менее 10 пачко-лет, ОФВ1 после пробы с бронхолитиком Ј70% от должного, ОФВ1 Ј70% от ФЖЕЛ (после контролируемой ингаляции ипратропия 80 мкг (4 вдоха), затем через 60 мин – альбутерола 400 мкг (4 вдоха) [16]. Основные критерии исключения: бронхиальная астма в анамнезе, обострение ХОЗЛ или респираторная инфекция в пределах 4 нед до скрининга, резекция легкого в анамнезе, оксигенотерапия >12 ч/сут, а также наличие сопутствующих заболеваний, которые могли бы помешать участию в исследовании или повлиять на его результаты.
Протокол исследования был одобрен этическими комитетами в каждом клиническом центре. Все пациенты предоставили письменное информированное согласие.

Процедуры
После скрининга пациентов, соответствующих критериям включения, случайным образом распределяли в соотношении 1:1 для получения тиотропия или плацебо, для чего использовали централизованную рандомизацию блоками по четыре, стратифицированными согласно клиническому центру. После рандомизации пациенты посещали клинику через 1 и 3 мес, затем каждые 3 мес на протяжении всего 4-летнего периода исследования.
Спирометрию проводили согласно руководству Американского торакального общества (American Thoracic Society) [17] при рандомизации через 1 мес, каждые 6 мес на протяжении исследования и примерно через 30 дней после его завершения. За определенное время до спирометрии респираторные препараты отменяли по такой схеме: исследуемый препарат – за 24 ч; утреннюю дозу ингаляционных кортикостероидов – за 12 ч; короткодействующие -агонисты – за 8 ч; короткодействующие (2-4 раза в день) препараты теофиллина и длительнодействующие -агонисты (в том числе в составе фиксированных комбинаций с ингаляционными кортикостероидами) – за 24 ч; препараты теофиллина, принимаемые 1 раз в день, – за 48 ч. Сначала проводили спирометрию до пробы с бронхолитиком, после чего следовал слепой прием исследуемого препарата. Затем все пациенты получали 80 мкг ипратропия (четыре вдоха) и через 60 мин – 400 мкг альбутерола (четыре вдоха). Спустя 30 мин после ингаляции альбутерола спирометрию проводили повторно. Всем клиническим центрам было предоставлено идентичное оборудование для спирометрии, а также специально разработанное программное обеспечение. На протяжении исследования проводили централизованную оценку качества всех полученных спирометрических данных [15].
Качество жизни, связанное со здоровьем, оценивали с помощью опросника SGRQ вначале исследования и затем каждые 6 мес перед проведением первой спирометрии (до пробы с бронхолитиком) [18]. При каждом посещении клиники получали информацию относительно неблагоприятных событий.
Под обострением понимали усугубление или появление более одного респираторного симптома (кашля, гнойности мокроты, «свистящего» дыхания или одышки), продолжающееся 3 дня и более и требующее назначения антибиотиков или системных кортикостероидов. Данные по обострениям и связанным с ними госпитализациям регистрировали в индивидуальной форме пациента при каждом визите. На протяжении всего исследования клинические данные пересматривались независимым комитетом по мониторингу данных и безопасности.

Контроль исследования
В разработке дизайна, мониторинге проведения исследования, утверждении статистических расчетов, рассмотрении и интерпретации данных, а также в подготовке рукописи и принятии решения о ее публикации участвовал объединенный консультативный комитет, состоящий из четырех ученых-академиков (три исследователя и статист), трех исследователей компании Boehringer Ingelheim и представителя компании Pfizer. Черновая рукопись была написана ученым-академиком, а окончательный ее вариант был создан совместно всеми авторами. Статистические расчеты проводились сотрудниками компании Boehringer Ingelheim. Все авторы имели полный доступ к данным и ручаются за точность и полноту данных и расчетов.

Статистический анализ
Число пациентов, которых было необходимо включить в исследование, основывалось на допущении стандартного отклонения 90 мл в скорости снижения среднего ОФВ1 на протяжении 4-летнего периода [2], что позволяет обнаружить различие в 15 мл между группами тиотропия и плацебо с силой более 90% при уровне значимости 5% с использованием двустороннего критерия. Размер выборки также был основан на предположении, что у 35% пациентов полное обследование будет невозможно провести из-за досрочного выхода из исследования. Размер выборки был достаточно большим, чтобы выполнить подгруппой анализ по главной конечной точке у курильщиков, которые предположительно должны были составить 40% участников. Другие запланированные анализы по подгруппам включали такие переменные, как пол, возраст, тяжесть ХОЗЛ, регион проживания, обратимость обструкции, индекс массы тела и сопутствующее использование лекарственных препаратов. Кроме того, был проведен post hoc-анализ по подгруппам в обеих группах лечения, в котором полученные данные оценивали в зависимости от изначального применения ингаляционных кортикостероидов и длительнодействующих -агонистов.
Две главные конечные точки анализировали с использованием нормальной модели со случайным уровнем факторов, в которой средний ОФВ1 изменялся линейно после 30-го дня для каждого пациента, угловые коэффициенты пациентов считались случайными с произвольной ковариационной матрицей и лечение было фиксированным эффектом [19]. Эту же модель использовали для дополнительных конечных точек ФЖЕЛ и МЖЕЛ (начиная с 30-го дня и до завершения исследования) и общей оценки по SGRQ (с 6-го мес до завершения исследования). В статистический анализ вошли все пациенты, подвергшиеся рандомизации и получившие исследуемый препарат, для которых имелось не менее трех (не менее двух для SGRQ) пострандомизационных точек данных. Чтобы учесть недостающие данные в регрессионном анализе случайных факторов, использовались вероятностные методы, поэтому расчетные данные не требовались. Анализ чувствительности проводили для скорости снижения среднего ОФВ1 с учетом изначального ОФВ1 , курения, пола, возраста и роста. Анализ неоднородности подгрупп оценивали путем проверки взаимодействия между кривой группы лечения и каждым изначальным фактором. Скорость снижения спирометрических показателей от начала исследования до 30-го дня после приема последней дозы препарата анализировали с помощью критерия суммы рангов Вилкоксона. Средние эффекты каждого посещения клиники сравнивали в двух группах лечения с применением дисперсионного анализа повторных измерений без использования расчетных данных. Данные по SGRQ из Турции в анализ не включали из-за некорректной валидации опросника.
Промежутки времени до первого обострения ХОЗЛ и до связанной с обострением госпитализации в двух группах лечения сравнивались с использованием логарифмического рангового критерия и были предварительно заданы в качестве ключевых дополнительных анализов. Для получения показателей относительного риска (ОР) использовали регрессию Кокса. Вероятность отсутствия обострения и связанной с ним госпитализации вычисляли с помощью кривых Каплана-Мейера. Количество событий и количество дней сравнивали между группами лечения с использованием регрессии Пуассона с поправкой на лечение и групповой разброс [20].
В анализ безопасности и досрочного выхода из исследования включили всех пациентов, получивших исследуемый препарат (или плацебо). Частоту событий вычисляли как число пациентов, у которых были отмечены события, разделенное на время наблюдения. Анализ показателей «время до события» проводили с использованием логарифмического рангового теста; показатели относительного риска вычисляли с помощью регрессии Кокса.
Статистические расчеты проводили с использованием программы SAS, версия 8.2 (SAS Institute). Все значения р являются двусторонними и не скорректированы по повторным тестам. Научный наблюдательный комитет (Объединенный консультативный комитет) добавил ряд дополнительных конечных точек и привел в соответствие статистические расчеты в ходе исследования, при этом его члены не знали о том, в какую группу лечения был распределен тот или иной пациент.

Результаты
Отбор пациентов для участия в исследовании проводили с января 2003 г. по март 2004 г.; исследование завершилось в феврале 2008 г. Из 8020 отобранных пациентов 5993 подверглись рандомизации (рис. 1). Из них 4383 (73%) успешно завершили 2 года исследования, 3891 (65%) – 3 года и 3569 (60%) – не менее 45 мес. Средняя продолжительность лечения составила 1436 дней в группе тиотропия и 1435 дней в группе плацебо. Досрочно (до 45 мес) лечение прервали больше пациентов в группе плацебо (44,6%), чем в группе тиотропия (36,2%; p<0,001) (рис. 2А). Большинство случаев выхода из исследования было связано с неблагоприятными событиями.
Изначальные характеристики пациентов и сопутствующее использование респираторных препаратов между группами не различались (табл. 1). Средний возраст пациентов составил 65±8 лет, 75% были мужчины, 30% курили во время исследования. Средний ОФВ1 до ингаляции бронхолитика был 1,10±0,40 л (39% от должного значения), средний ОФВ1 после пробы с бронхолитиком – 1,32±0,44 (48% от должного). Средний прирост ОФВ1 после максимальной бронходилатации составил 23±18% [21]. Пациентов с ХОЗЛ II, III и IV стадии по классификации GOLD (Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease, Глобальная инициатива по борьбе с ХОЗЛ) было соответственно 46, 44 и 9% [1]. Изначальный средний ОФВ1 до ингаляции бронхолитика был ниже у пациентов, впоследствии досрочно вышедших из исследования, по сравнению с пациентами, которые его успешно завершили (37 vs 41% от должного; р<0,001). В начале исследования более 90% пациентов получали респираторные препараты.
На протяжении исследования 26% пациентов изменили свой статус курения. Во время, по крайней мере, одного визита 74% сообщили об использовании ингаляционных кортикостероидов, 72% – длительнодействующих -агонистов, 46% – фиксированных комбинаций обоих препаратов.

Скорость снижения легочной функции
Скорость снижения среднего ОФВ1 после пробы с бронхолитиком была больше у пациентов, которые досрочно прервали лечение (55±4 мл/год в группе тиотропия и 57±4 мл/год в группе плацебо), по сравнению с пациентами, полностью завершившими исследование (38±1 мл/год в группе тиотропия и 40±1 мл/год в группе плацебо).
Начиная с 30-го дня и до конца исследования значительных различий в скорости снижения средних значений ОФВ1 и ФЖЕЛ, полученных до и после пробы с бронхолитиком, между группами не было (табл. 2). В группе тиотропия средние значения ОФВ1 и ФЖЕЛ до и после пробы с бронхолитиком значительно улучшились, причем это улучшение сохранялось во всех точках времени после рандомизации (рис. 2В и 2С). Среднее улучшение ОФВ1 в группе тиотропия по сравнению с группой плацебо колебалось от 87 до 103 до пробы с бронхолитиком и от 47 до 65 после нее (р<0,001). Корректировка по начальному ОФВ1 , курению, полу, возрасту и росту показала такие же результаты.
Анализ предварительно обозначенных подгрупп показал, что благоприятный эффект тиотропия не зависел от начальных характеристик пациентов. В post hoc-анализе были установлены различия между группами лечения в скорости снижения ОФВ1 после пробы с бронхолитиком в пользу тиотропия (40±3 мл в группе тиотропия и 47±3 мл в группе плацебо; р=0,046) для подгруппы из 1554 пациентов, которые на момент включения не получали ингаляционные кортикостероиды и длительнодействующие -агонисты.
Для 3421 пациента от начала исследования и до 30-го дня после приема последней дозы средняя скорость снижения ОФВ1 до пробы с бронхолитиком между группами тиотропия (15 мл/год) и плацебо (17 мл/год) достоверно не различалась (p=0,25). Однако для 3418 пациентов, у которых была проведена технически приемлемая спирометрия после пробы с бронхолитиком, установлено достоверное преимущество тиотропия в отношении средней скорости снижения ОФВ1 после пробы с бронхолитиком (27 мл/год в группе тиотропия по сравнению с 32 мл/год в группе плацебо; р=0,01).

Качество жизни, связанное со здоровьем
Во всех точках времени наблюдалось достоверное различие в пользу тиотропия в среднем абсолютном изменении общей оценки SGRQ (от 2,3 до 3,3 балла; р=0,001), хотя оно в среднем было ниже клинически значимого (рис. 2D). В целом среднее различие в общей оценке по SGRQ между группами лечения в любой точке времени составило 2,7 балла (95% доверительный интервал 2,0-3,0) в пользу тиотропия (р=0,001). В группе тиотропия было больше пациентов, у которых общая оценка по SGRQ улучшилась на і4 балла от начальной через 1 год лечения (49 vs. 41% в группе плацебо), 2 года (48 vs. 39%), 3 года (46 vs. 37%) и 4 года (45 vs. 36%; p<0,001 для всех сравнений). С 6-го мес и до завершения исследования значительных различий между группами в скорости снижения оценки по SGRQ не было (табл. 2).

Обострения
Лечение тиотропием сопровождалось достоверным увеличением времени до первого обострения: этот показатель составил 16,7 мес (95% ДИ 14,9-17,9) в группе тиотропия и 12,5 мес (95% ДИ 11,5-13,8) в группе плацебо. Кроме того, тиотропий также ассоциировался с увеличением времени до первой госпитализации. Так как по поводу обострений ХОЗЛ госпитализировались менее 50% пациентов, среднее время до первого события вычислить невозможно. В группе тиотропия относительный риск составил 0,86 (95% ДИ 0,81-0,91) и 0,86 (95% ДИ 0,78-0,95) соответственно. Лечение тиотропием ассоциировалось со снижением среднего количества обострений на 14% (р<0,001) (рис. 3А). Среднее количество обострений, ставших причиной госпитализации, было низким и между группами достоверно не различалось (табл. 3).

Смертность
Информацию относительно жизненного статуса пациентов, досрочно вышедших из исследования, запрашивали систематически до срока, определенного как 4 года после первого приема исследуемого препарата. Данные о смертельных исходах после окончания исследования (через 1470 дней) получали в виде отдельных сообщений. Было сделано все возможное для того, чтобы на протяжении всего 4-летнего периода исследования данные о жизненном статусе пациентов были наиболее полными. Информация о жизненном статусе (по меньшей мере, 45 мес наблюдения, включая пациентов, которые прервали лечение) была доступной для 98% пациентов группы тиотропия и 97% пациентов, получавших плацебо. На протяжении периода 4 года + 30 дней (1470 дней), включенного в ITT-анализ (intention-to-treat analysis – статистический анализ данных всех пациентов, получивших хотя бы одну дозу исследуемого препарата или плацебо), умер 941 пациент: 14,9% в группе тиотропия и 16,5% в группе плацебо (ОР 0,89; 95% ДИ 0,79-1,02) (рис. 2В). На протяжении 4-летнего периода, определенного в протоколе исследования (1440 дней), из участников с доступной информацией о жизненном статусе умер 921 пациент: 14,4% в группе тиотропия и 16,3% в группе плацебо (ОР 0,87; 95% ДИ 0,76-0,99).

Неблагоприятные события
Мониторинг безопасности проводился путем сбора сообщений о неблагоприятных событиях (НС), тяжелых НС и фатальных НС в течение времени, когда пациенты получали исследуемый препарат (включая последний день лечения плюс 30 дней). По меньшей мере, одно неблагоприятное событие было зарегистрировано у 92,6 и 92,3% пациентов, получавших соответственно тиотропий или плацебо, одно тяжелое НС – у 51,6 и 50,2% соответственно. Фатальные НС произошли у 381 (12,8%) пациента в группе тиотропия и у 411 (13,7%) пациентов в группе плацебо (ОР 0,84; 95% ДИ 0,73-0,97).
Наиболее частыми НС были состояния, связанные с патологией нижних дыхательных путей, в том числе обострения ХОЗЛ (64,8% в группе тиотропия и 66,1% в группе плацебо; ОР 0,84; 95% ДИ 0,79-0,89), пневмония (14,5 и 13,9%; ОР 0,96; 95% ДИ 0,84-1,10) и одышка (12,2 и 14,7%; ОР 0,75; 95% ДИ 0,65-0,86). Дыхательная недостаточность развилась у 88 пациентов в группе тиотропия и у 120 в группе плацебо (ОР 0,67; 95% ДИ 0,51-0,89), инфаркт миокарда – у 67 и 85 пациентов соответственно (ОР 0,73; 95% ДИ 0,53-1,00), инсульт – у 82 и 80 пациентов соответственно (ОР 0,95; 95% ДИ 0,70-1,29). У пациентов обеих групп отмечались НС, связанные с известным профилем безопасности тиотропия, такие как сухость во рту и запор [22, 23].
Тяжелые НС, которые отмечались с частотой более 1% в любой группе лечения, были со стороны сердца либо нижних дыхательных путей (табл. 4). Частота тяжелых НС была ниже в группе тиотропия, чем в группе плацебо. В частности, лечение тиотропием ассоциировалось со снижением риска застойной сердечной недостаточности, обострений ХОЗЛ, одышки и дыхательной недостаточности.

Обсуждение
Исследование UPLIFT продемонстрировало, что в условиях свободного назначения респираторных препаратов (ингаляционных длительнодействующих -агонистов, ингаляционных кортикостероидов, препаратов теофиллина), кроме других ингаляционных холинолитиков, тиотропий (в дозе 18 мкг/сут) не влиял на скорость снижения среднего ОФВ1 пациентов с ХОЗЛ. В то же время легочная функция пациентов, получавших тиотропий, на протяжении всего исследования была значительно лучше, чем в группе плацебо. Кроме того, тиотропий улучшал качество жизни, связанное со здоровьем, и снижал частоту обострений ХОЗЛ.
По сравнению с результатами предыдущих долгосрочных проспективных исследований скорость снижения ОФВ1 в исследовании UPLIFT была в числовом выражении ниже [2-6]. В проспективных исследованиях, специально спланированных для оценки скорости снижения ОФВ1 , таких как EUROSCOP (European Respiratory Society Study on Chronic Obstructive Pulmonary Disease), ISOLDE (Inhaled Steroids in Obstructive Lung Disease in Europe), Lung Health Study II и BRONCUS (Bronchitis Randomized on NAC Cost-Utility Study), скорость снижения этого показателя после пробы с бронхолитиком варьировала от 44 до 47 мл/год в группах активного лечения и от 47 до 69 мл/год в группах плацебо [3-6]. В исследовании UPLIFT в обеих группах лечения ОФВ1 снижался в среднем на 30 и 41 мл/год при определении соответственно до и после пробы с бронхолитиком – это наименьшее изменение, наблюдавшееся когда-либо в клинических исследованиях. Скорость снижения ОФВ1 также была ниже, чем указанная в post hoc-анализе легочной функции исследования TORCH (Towards a Revolution in COPD Health) [24].
Более низкую скорость снижения ОФВ1 в UPLIFT по сравнению с предыдущими исследованиями можно объяснить с помощью ряда моментов.
Во-первых, дизайн исследования UPLIFT позволял назначать любые респираторные препараты, кроме других ингаляционных холинолитиков. Поэтому можно предположить, что лечение пациентов, включающее короткодействующие и длительнодействующие ингаляционные препараты и агрессивное ведение обострений, отличалось от такового в более ранних исследованиях и в целом замедлило ухудшение легочной функции.
Во-вторых, в UPLIFT значительная часть пациентов не курила во время исследования, что также могло благоприятно повлиять на скорость снижения ОФВ1 . В начале исследования UPLIFT курили 30% пациентов по сравнению с 38-90% пациентов в других исследованиях [3-6]. В-третьих, на результаты могли повлиять другие факторы, такие как различия в дизайне, отбор пациентов и регион проведения исследования. Интерпретируя результаты исследования UPLIFT, следует учитывать тот факт, что наблюдаемая в нем скорость снижения легочной функции была такая же, как у здоровых некурящих и у пациентов с ХОЗЛ I-II стадии, отказавшихся от курения [2].
Низкая скорость снижения легочной функции наблюдалась в обеих группах лечения. Возможное объяснение этому состоит в том, что тиотропий не влияет на естественное снижение легочной функции с возрастом. Также можно предположить, что современное лечение ХОЗЛ достигло максимума в своей способности влиять на снижение легочной функции, и дальнейшее улучшение невозможно без вмешательства, которое бы восстанавливало или регенерировало ткань легких. В пользу такой гипотезы свидетельствует высокая частота назначения сопутствующих респираторных препаратов и различия между группами тиотропия и плацебо в скорости снижения ОФВ1 после пробы с бронхолитиком у пациентов, не получающих ингаляционные кортикостероиды и длительнодействующие -агонисты. Необходимо отметить, что в группе плацебо значительно больше пациентов досрочно прервали лечение. Данные настоящего исследования и предыдущих работ указывают на то, что у пациентов, прервавших лечение, легочная функция ухудшается значительно быстрее по сравнению с пациентами, которые продолжают лечение [25]. Пациенты, досрочно вышедшие из исследования, изначально имели более тяжелую обструкцию дыхательных путей. Поэтому существует высокая вероятность того, что пациенты из группы плацебо, завершившие исследование, являются «здоровыми выжившими». Это эффект был подробно описан раньше [25, 26].
Тиотропий улучшал показатели обструкции дыхательных путей и жизненной емкости легких, которые измеряли через 24 ч после приема препарата на протяжении 4-летнего периода исследования. По сравнению с плацебо тиотропий улучшал легочную функцию в большей степени, чем этого можно было ожидать после повторного назначения максимальных доз сальбутамола и ипратропия. Этот благоприятный эффект препарата сопровождался улучшением ряда клинических показателей. Так, качество жизни, связанное со здоровьем, на протяжении всего исследования было лучше в группе тиотропия по сравнению с плацебо. Лечение тиотропием значительно отдаляло развитие обострений и связанные с обострениями госпитализации. Эти преимущества были получены на фоне широкого использования сопутствующих препаратов для лечения ХОЗЛ.
Результаты исследования UPLIFT согласуются с опубликованным метаанализом безопасности тиотропия [23] и указывают на то, что этот препарат может снижать риск неблагоприятных событий со стороны сердца. Снижение риска дыхательной недостаточности наблюдалось и в более раннем метаанализе безопасности тиотропия, в котором ОР этого состояния в группе тиотропия по сравнению с группой плацебо составил 0,59 (95% ДИ 0,26-1,34) [23]. Исследование UPLIFT благодаря своей беспрецедентной продолжительности обладает значительно большей статистической силой, позволяющей обнаружить различия в частоте событий с высокой степенью достоверности.
Данные, полученные в UPLIFT, показали, что у пациентов с ХОЗЛ на фоне лечения респираторными препаратами других классов дополнительное назначение тиотропия 80 мкг 1 раз в день в течение 4 лет не приводит к изменениям в скорости снижения легочной функции. В то же время были доказаны важные преимущества, связанные с тиотропием, которые сохранялись на протяжении всех 4 лет: улучшение легочной функции и качества жизни пациентов, снижение риска обострений и госпитализаций, что конечном итоге значительно улучшало клиническое течение ХОЗЛ. Наконец, тиотропий снижал риск развития дыхательной недостаточности, респираторную и кардиальную смертность.

Литература
1. Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease. Global strategy for the diagnosis, management and prevention of chronic obstructive pulmonary disease. Bethesda, MD: National Heart, Lung, and Blood Institute, April 2001 (revised 2007). (Accessed September 16, 2008, at http://www.goldcopd.org.).
2. Anthonisen N.R., Connett J.E., Kiley J.P., et al. Effects of smoking intervention and the use of an inhaled anticholinergic bronchodilator on the rate of decline of FEV1: the Lung Health Study. JAMA 1994;272:1497-1505.
3. The Lung Health Study Research Group. Effect of inhaled triamcinolone on the decline in pulmonary function in chronic obstructive pulmonary disease. N Engl J Med 2000;343:1902-1909.
4. Pauwels R.A., Lofdahl C.G., Laitinen L.A., et al. Long-term treatment with inhaled budesonide in persons with mild chronic obstructive pulmonary disease who continue smoking. N Engl J Med 1999;340:1948-1953.
5. Burge P.S., Calverley P.M., Jones P.W., Spencer S., Anderson J.A., Maslen T.K. Randomised, double blind placebo controlled study of fluticasone propionate in patients with moderate to severe chronic obstructive pulmonary disease: the ISOLDE trial. BMJ 2000;320:1297-1303.
6. Decramer M., Rutten-van Molken M., Dekhuijzen P.N., et al. Effects of N-acetylcysteine on outcomes in chronic obstructive pulmonary disease (Bronchitis Randomized on NAC Cost-Utility Study, BRONCUS): a randomised placebo-controlled trial. Lancet 2005;365:1552-1560. [Erratum, Lancet 2005;366:984.].
7. Soriano J.B., Sin D.D., Zhang X., et al. A pooled analysis of FEV1 decline in COPD patients randomized to inhaled corticosteroids or placebo. Chest 2007;131:682-689.
8. Casaburi R., Mahler D.A., Jones P.W., et al. A long-term evaluation of once-daily inhaled tiotropium in chronic obstructive pulmonary disease. Eur Respir J 2002;19:217-224.
9. O'Donnell D.E., Fluge T., Gerken F., et al. Effects of tiotropium on lung hyperinflation, dyspnoea and exercise tolerance in COPD. Eur Respir J 2004;23:832-840.
10. Maltais F., Hamilton A., Marciniuk D., et al. Improvements in symptom-limited exercise performance over 8 h with once-daily tiotropium in patients with COPD. Chest 2005;128:1168-1178.
11. Vincken W., van Noord J.A., Greefhorst A.P.M., et al. Improved health outcomes in patients with COPD during 1 yr's treatment with tiotropium. Eur Respir J 2002;19:209-216.
12. Brusasco V., Hodder R., Miravitlles M., Korducki L., Towse L., Kesten S. Health outcomes following treatment for six months with once daily tiotropium compared with twice daily salmeterol in patients with COPD. Thorax 2003;58:399-404. [Erratum, Thorax 2005;60:105.].
13. Niewoehner D.E., Rice K., Cote C., et al. Prevention of exacerbations of chronic obstructive pulmonary disease with tiotropium, a once-daily inhaled anticholinergic bronchodilator. Ann Intern Med 2005;143:317-326.
14. Anzueto A., Tashkin D., Menjoge S., Kesten S. One-year analysis of longitudinal changes in spirometry in patients with COPD receiving tiotropium. Pulm Pharmacol Ther 2005;18:75-81.
15. Decramer M., Celli B., Tashkin D.P., et al. Clinical trial design considerations in assessing long-term functional impacts of tiotropium in COPD: the UPLIFT trial. COPD 2004;1:303-312.
16. Quanjer P.H. Standardised lung function testing: report of the European Community for Coal and Steel. Bull Eur Physiopathol Respir 1983;19:Suppl:7-28.
17. American Thoracic Society. Standardization of spirometry: 1994 update. Am J Respir Crit Care Med 1995;152:1107-1136.
18. Jones P.W., Quirk F.H., Baveystock C.M., Littlejohns P. A self-complete measure of health status for chronic airflow limitation: the St. George's Respiratory Questionnaire. Am Rev Respir Dis 1992;145:1321-1327.
19. Laird N.M., Ware J.H. Random-effects models for longitudinal data. Biometrics 1982;38:963-974.
20. Suissa S. Statistical treatment of exacerbations in therapeutic trials of chronic obstructive pulmonary disease. Am J Respir Crit Care Med 2006;173:842-846.
21. Tashkin D.P., Celli B., Decramer M., et al. Bronchodilator responsiveness in patients with COPD. Eur Respir J 2008;31:742-750.
22. Spiriva HandiHaler. Ingelheim, Germany: Boehringer Ingelheim Pharma GmbH, 2008 (package insert).
23. Kesten S., Jara M., Wentworth C., Lanes S. Pooled clinical trial analysis of the safety of tiotropium. Chest 2006;130:1695-1703.
24. Celli B.R., Thomas N.E., Anderson J.A., et al. Effect of pharmacotherapy on rate of decline of lung function in chronic obstructive pulmonary disease: results from the TORCH study. Am J Respir Crit Care Med 2008;178:332-338.
25. Calverley P.M., Spencer S., Willits L., Burge P.S., Jones P.W. Withdrawal from treatment as an outcome in the ISOLDE study of COPD. Chest 2003;124:1350-1356.
26. Kesten S., Plautz M., Piquette C.A., Habib M.P., Niewoehner D.E. Premature discontinuation of patients: a potential bias in COPD clinical trials. Eur Respir J 2007;30:898-906.

New England Journal of Medicine 2008. Vol. 359(15): 1543-1554

Перевел с англ. Алексей Гладкий

статья размещена в номере 20 за октябрь 2008 года, на стр. 16-19